Nat COmmun：干扰RNA可助RNA药物逃离子宫内膜进入胞质溶胶！

前言：基于RNA的药剂在实现其治疗前景上都进展平稳，因为它们被困在核内体中的，并被递送到可降解的细胞内。但是，如果可以从内体中的分解成基于RNA的药剂，它们就可以完成其使命，即下调致病基因。小扰乱RNA（siRNA）是一种最初治疗分子会，可适用致病基因的脱氧核糖核酸依赖性下调。分析职员借助于RNA扰乱和其他新技术开展了愈来愈了解的分析。

近日，为了帮助基于RNA的药剂逃脱内体并转入胞质溶胶，瑞典霍斯大学的分析职员尝试了帮助其“脱逃”的分子会等效作法。他们适用氯喹和其他小分子会损害内体薄膜。然后，为了评估这些分子会的作用，发现者们寻找了圆盘中的的内体烧伤确实。最终，发现者们适用光阴细胞核显微确切了氯喹囚禁了一个小的扰乱RNA，从而使siRNA很难失手最大限度基因。该分析于4月14日发表在《自然通讯》期刊上。

受到这一结果的激发，发现者们断言他们的成像新技术将被技术的发展，从而有助于缓解siRNA和其他基于遗传物质的治疗剂的递送。

由乳腺癌分析职员和内科医生安德斯·罗伊鲁普（Anders Wittrup）领导的发现者们适用了光阴细胞核显微新技术，该新技术将胞质溶胶内半乳糖免疫球蛋白9（Gal-9，是药剂诱导薄膜破裂的感测器）加进到薄膜烧伤感测器。他们辨认成，损害薄膜的药剂种类繁多，并且凋亡多个胞内小室。他们还捕捉到到，含siRNA的地带和以药剂为最大限度的地带之间的不也就是说受限了siRNA光阴性的降低。

这项分析的主要作者博士生汉普斯·杜里兹（Hampus Du Rietz）却说，全最初显微作法使他们能开启细胞核中的的细胞内和其他骨架，从而开展了解分析。学术分析和制药行业都十分需要这项新技术。

分析职员仍未展示成了如何用氯喹让siRNA分子会转入细胞核质组分，即转入细胞核薄膜与细胞核核之间的空间。

这种开启细胞内的方式以前仍未袋子了RNA分子会，因此阻止了它们体现作用，这也就是说可能仍未消除了适用siRNA和其他基于RNA的药剂的理论上障碍。

分析证明，被小分子会损害的中空成水短时间内囚禁了羰基缀合的siRNA，在细胞核中的可将抗病毒敲除降低至约47倍。在小分子会治疗后，他们还在宏观圆盘中的显示成广泛的内体烧伤，从而大大缓解了整个圆盘中的的siRNA传递和敲除。

分析职员强调，他们对圆盘的分析有助于优化核内体损害策略性，这种作法可以促进siRNA和其他基于RNA的药剂的细胞核内递送。（在当前分析中的，分析职员分析了与胆连接的siRNA分子会，这也就是说大多数细胞核短时间内地囚禁出了它们。）

自20世纪90年代起，人们就辨认成siRNA最简单来关闭任何基因。这种现象叫做RNA扰乱。2006年，这项辨认成拿到了诺贝尔生理学或医学奖。人们很希望将RNA扰乱新技术适用传染、乳腺癌和其他疾病的治疗。现已有两种siRNA药剂已拿到FDA首肯，但到以外为止，针灸上并未首肯适用任何药剂。

适用RNA分子会的正因如此优势是它们可以快速联合开发和采购。各种RNA药剂的主要问题是使这些分子会转入细胞核内部（实际上的胞质溶胶），在其中的体现作用。siRNA分子会的微小（是典型药剂分子会的大约50倍）是一个因素。即使他们很难使细胞核囚禁出siRNA，也仍未捕捉到到99％的细胞核似乎被某种类型的细胞核废物堆所捕获，即实际上的细胞内。

分析职员的辨认成为RNA如何转入细胞核内部提供了有趣的可能性。它将在联合开发适用治疗以外缺失短时间内药剂的疾病的RNA药剂中的体现关键作用。

原始成处：

Hampus Du Rietz, Hampus Hedlund, Sten Wilhelmson, et.al. Imaging small molecule-induced endosomal escape of siRNA. Nature Communications 14 April 2020