Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法除去蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的找到至今已只不过了一个多世纪，但仍然是一个不能预防，治疗或治愈的传染病。基因及生态系统设计被普遍认为是造成了该病的最主要因素。其中都，髓系复合物质2中都表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病都和的基因。近日，华盛顿大学该大学的一项上新科学研究表明，TREM2的避险基因突变才会造成了中枢神经系统中都的免疫复合物质——小增生复合物质高能量赤字。当这些复合物质在高能量积压情况下指导工作时，它们不能有效地拔除复合物白斑的获取，因而不能人身安全中枢神经系统免受复合物白斑的受损。β-淀粉样复合物是一种黏稠复合物，它是中枢神经系统在行使长时间系统设计时消除的一种副产物。如果这些氨基酸未有被进一步拔除，聚集形成白淡褐色，它就才会受损附近的中枢神经系统。β-淀粉样复合物白淡褐色是阿尔茨海默病的主要生化不同之处之一。该科学研究的资深著者Marco Colonna教授感叹，“每个人都有一些复合物白斑，但这些小增生复合物质的大型活动能不良影响白淡褐色对中枢神经系统的受损素质。”如果小胶复合物质系统设计障碍，中枢神经系统就才会加速神经退化的过程。如果这些复合物质系统设计更为强盛，中枢神经系统就可以延期这个过程。”这项科学研究结果显示，如果能让小增生复合物质保持一致高能量比较丰富，那么我们就很难增大神经受损，预先阻止老年痴呆症重病者经历认知衰退。这项科学研究发表在8年末10日的Cell期刊上。相片；也：Cell高能量积压的小增生复合物质自噬被触发小增生复合物质是中枢神经系统中都的清洁工，它们毁灭并受到破坏致死的复合物质，微生物和分子碎片。Colonna和他的同事在此之后的科学研究已经表明，长时间的小增生复合物质很难合围复合物白斑，遏制受损区域。然而，考虑到TREM2的人体内的小增生复合物质不能顺利进行这些系统设计，它们才会任由复合物白斑更为广泛地散播并受损中枢神经系统。为了确普遍认为何携带某种TREM2基因突变的小增生复合物质不能顺利进行自己的职能，Colonna、博士后科学研究指导工作人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了更易消除淀粉样白斑和敲除TREM2的人体内。当科学研究指导工作人员在显微下捕捉到小增生复合物质时，他们找到这些复合物质内消除了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬精神状态引人注目的小增生复合物质之际消化自身的氨基酸。结合上新陈代谢组学和RNA测序，科学研究指导工作人员找到这种精神状态自噬与mTOR频谱通路缺陷有关，而mTOR频谱通路能不良影响ATP准确度和生物合成途径，这并不一定小增生复合物质的高能量储备之际耗尽。接下来，科学研究指导工作人员捕捉到了携带了避险TREM2基因突变的老年痴呆症重病者验尸的小增生复合物质。这些复合物质的自噬系统设计比如说被主因触发。在AD模型人体内（5XFAD）中都，缺失TREM2才会使自噬精神状态引人注目。相片；也：Cell为小增生复合物质供能，恢复其毁灭系统设计科学研究指导工作人员推测，如果TREM2考虑到造成了了高能量稀缺，那么为小增生复合物质提供者额外的高能量似乎能才会恢复它们的指导工作能力。科学研究指导工作人员用一种高能量丰富的氧化物——Cyclocreatine处理方式人体内小增生复合物质，果然找到这些小增生复合物质重上新合围了淀粉样复合物白淡褐色。为了实验者这种氧化物前提能增大人体内中枢神经系统的受损，科学研究指导工作人员给敲除TREM2的人体内喝水了6个年末的Cyclocreatine或临床实验。结果找到，在喝水Cyclocreatine的人体内的中枢神经系统中都，小增生复合物质合围复合物白斑，中枢神经系统受损显着增大。Ulland感叹：“如果你补足小增生复合物质的上新陈代谢能力，你可以增大很多受损。这表明，小增生复合物质需要状态更为佳才能处理方式这些对中枢神经系统的威胁。”高能量补足（+cyclocr）可以人身安全Trem敲除的AD模型人体内的中枢神经系统。（金色：淀粉样复合物白斑。金色：小增生复合物质）相片；也：Cell寻找具有完全相同Cyclocreatine系统设计的物质Cyclocreatine和它的萘肌酸（creatine）被作为膳食补足剂转让来增肌。然而，这些氧化物与心脏病、甲状腺传染病和上新陈代谢疑虑有关。科学研究指导工作人员已经开始评估其他很难支持高能量上新陈代谢，同时又没有Cyclocreatine不良反应的氧化物。Colonna感叹：“我们强烈反对去商店为你的父母或兄弟姐妹买到Cyclocreatine。过量Cyclocreatine，特别是长期过量，才会有十分严重的后果。”TREM2是小增生复合物质上的一种表面受体，它的基因突变提高了重病老年痴呆症的后果，这表明系统设计齐全的小增生复合物质在中枢神经系统抵御传染病的能力中都起着最主要效用。Colonna感叹：“我们之际意图断定能否让小增生复合物质过极其引人注目从而使它们的系统设计比长时间情况下更为强盛。如果必需恢复长时间系统设计，那么小增生复合物质治疗只才会对那些小增生复合物质存在缺陷的人依赖于。但是如果能使小增生复合物质主因引人注目，这种化学疗法似乎对每个人都依赖于。这是一种有趣的可能性。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.