Nat COmmun：干扰RNA可助RNA药物逃出子宫内膜转入胞质溶胶！

导言：基于RNA的药剂在实现其用药前景之外进展缓慢，因为它们被困在核内体里面，并被发送给到可降解的细胞膜。但是，如果可以从内体里面分解借助于基于RNA的药剂，它们就可以启动其使命，即下调致病突变。小电磁干扰RNA（siRNA）是一种新的用药底物，可运用于致病突变的序列特异性下调。研究成果医务人员利用RNA电磁干扰和其他核心技术开展了更加全面性的研究成果。

近日，为了试图基于RNA的药剂逃借助于内体并转至胞质溶胶，爱沙尼亚布洛克的学校的研究成果医务人员尝试了试图其“逃脱”的底物等效原理。他们适用氯喹和其他催化反应摧毁内体薄膜。然后，为了评估这些底物的作用，发现者们寻找了球体里面的内体损害征兆。再次，发现者们适用来时细胞内孔径确定了氯喹特赦了一个小的电磁干扰RNA，从而使siRNA能够制伏目标突变。该研究成果于4月14日发表在《自然通讯》医学期刊上。

受到这一结果的促使，发现者们断言他们的成像核心技术将被广泛应用，从而并能更佳siRNA和其他基于脱氧核糖核酸的用药剂的发送给。

由胃癌研究成果医务人员和内科医生安德斯·西蒙普斯陶（Anders Wittrup）积极支持的发现者们适用了来时细胞内孔径核心技术，该核心技术将胞质溶胶内糖类糖蛋白9（Gal-9，是药剂可借薄膜破裂的传感器）掺入到薄膜损害传感器。他们发现，摧毁薄膜的药剂大类繁多，并且靶向多个胞内汤氏。他们还捕捉到到，含siRNA的地带和以药剂为目标的地带相互间的不匹配受限了siRNA来时性的大大提高。

这项研究成果的主要笔记副所长汉普斯·杜里兹（Hampus Du Rietz）话说，全新的孔径原理使他们能弹出细胞内里面的细胞膜和其他结构，从而开展全面性研究成果。研究成果成果和制药行业都十分需要这项核心技术。

研究成果医务人员早就展出了如何用氯喹让siRNA底物转至细胞内质组分，即转至细胞内薄膜与细胞内核相互间的三维空间。

这种弹出细胞膜的方法基本上早就袋里面了RNA底物，因此正当了它们发挥作用，这并不一定或许早就消除了适用siRNA和其他基于RNA的药剂的基本语言障碍。

研究成果证明，被催化反应摧毁的囊泡有效性特赦了配体缀合的siRNA，在细胞内里面可将特异性敲除大大提高至约47倍。在催化反应用药后，他们还在大尺度球体里面显示借助于广泛的内体损害，从而大大更佳了整个球体里面的siRNA传递和敲除。

研究成果医务人员强调，他们对球体的研究成果并能优化核内体摧毁策略，这种原理可以促进siRNA和其他基于RNA的药剂的细胞内内发送给。（在近期研究成果里面，研究成果医务人员研究成果了与胆连接的siRNA底物，这并不一定大多数细胞内有效性地渗入了它们。）

自20世纪90世纪末起，人们就发现siRNA可用来停止使用任何突变。这种现象称为RNA电磁干扰。2006年，这项发现获了诺贝尔生理学或诺贝尔。人们很希望将RNA电磁干扰核心技术运用于免疫缺陷、胃癌和其他病症的用药。现已有两种siRNA药剂已获FDA审批，但到迄今，病理上已经审批适用任何药剂。

适用RNA底物的一个大优势是它们可以较慢开发和生产。各种RNA药剂的主要缺陷是使这些底物转至细胞内内部（乃是的胞质溶胶），在其里面发挥作用。siRNA底物的大小（是典型药剂底物的左右50倍）是一个因素所。即使他们能够使细胞内渗入siRNA，也早就捕捉到到99％的细胞内似乎被某大类别的细胞内废料堆所俘获，即乃是的细胞膜。

研究成果医务人员的发现为RNA如何转至细胞内内部获取了引人入胜的或许性。它将在开发运用于用药目前缺乏有效性药剂的病症的RNA药剂里面发挥起着。

原始借助于处：

Hampus Du Rietz, Hampus Hedlund, Sten Wilhelmson, et.al. Imaging small molecule-induced endosomal escape of siRNA. Nature Communications 14 April 2020